Page 56 - Schwartz Principios de Cirugía, Capítulo 33 Páncreas

enfermos con pancreatitis crónica se detectó en el epitelio ductal una investigación clínica en proceso con fármacos nuevos, como 1395
el oncogén K-ras mutado, que se encuentra en casi todos los casos erlotinib y cetuximab, que son inhibidores de EGFr y bevacizu-
de cáncer pancreático. mab, un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular,
así como otros agentes dirigidos a la manipulación de factores de
Genética del cáncer de páncreas. Es probable que la carcino- crecimiento, sus receptores y segundos mensajeros. Sin embargo,
génesis pancreática incluya múltiples mutaciones que son hereda- la combinación de estos fármacos con la quimioterapia estándar
das y adquiridas conforme avanza la edad. El gen que muta más a en estudios recientes no ha producido mejorías significativas en la
menudo en el cáncer pancreático es el oncogén K-ras y cerca de 90% supervivencia general del cáncer pancreático.
de los tumores tiene una mutación. Esta mutación frecuente se
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encuentra en lesiones precursoras y por consiguiente se piensa que Patología. Al parecer, el cáncer de páncreas surge a través de
ocurre en un momento temprano y es esencial para el desarrollo una progresión gradual de alteraciones celulares, del mismo modo
del cáncer pancreático. Es posible detectar mutaciones K-ras en que el cáncer de colon progresa por etapas de pólipo hiperplásico
el DNA de suero, heces, jugo pancreático y aspirados de tejidos de a cáncer invasor. La valoración histológica sistemática de áreas
pacientes con cáncer de páncreas, lo que sugiere que la presencia circundantes de los cánceres pancreáticos revela la presencia de caPÍTULO 33
de esta mutación puede proporcionar la base para estudios diag- lesiones precursoras que suelen denominarse en conjunto neoplasia
nósticos en individuos seleccionados. En cánceres pancreáticos se pancreática intraepitelial (fig. 33-65). Se han definido tres etapas de
expresa en exceso el oncogén HER-2/neu, homólogo del receptor de esta malformación. Las lesiones muestran las mismas mutaciones
factor de crecimiento epidérmico (EGFr, epidermal growth factor oncógenas y pérdida de genes supresores de tumor que se encuen-
receptor). Este receptor participa en las vías de transducción de tran en los cánceres invasores, lo que aumenta la frecuencia de tales
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señal que conducen a la proliferación celular. En el cáncer pancreá- anormalidades con la atipia celular y la alteración de la estructura Páncreas
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tico se encuentran deleción o mutación o ambas cosas, de múltiples progresivas. Un objetivo importante de la investigación actual
genes supresores de tumor, entre ellos p53, p16 y DPC4 (Smad 4) sobre el cáncer de páncreas es la capacidad para reconocer estas
y, en una minoría de los casos, BRCA2. Casi todos los cánceres 7 lesiones precursoras en seres humanos.
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pancreáticos tienen tres o más de las mutaciones anteriores. Alrededor de dos tercios de los adenocarcinomas del
Con la culminación del proyecto del genoma humano, las páncreas se originan en la cabeza o el proceso unciforme del pán-
comparaciones del genoma normal y los resultados de la identifi- creas; 15% se desarrolla en el cuerpo y 10% en la cola y los tumores
cación de la secuencia del DNA del cáncer pancreático y de otros restantes muestran invasión difusa de la glándula. Las neoplasias
tipos de cáncer se volvieron un área de investigación activa. En del cuerpo y la cola del páncreas suelen ser más grandes cuando se
fecha reciente se investigó el panorama genético del adenocarci- diagnostican y por consiguiente son menos susceptibles de resec-
noma mediante tecnología de captura de exoma combinada con ción. Los tumores de la cabeza del páncreas se diagnostican casi
las plataformas de secuenciación SOLiD o Illumina de siguiente siempre en un momento más temprano porque causan ictericia por
generación, así como el análisis del número de copias. El análisis obstrucción. Los carcinomas ampollares, los del colédoco distal y
detallado de 99 tumores confirmó la importancia de las mutacio- los adenocarcinomas duodenales periampollares se encuentran en
nes ya conocidas, como KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, MLL3, una forma similar respecto del cáncer de la cabeza del páncreas,
TGFBR2, ARID1A y SF3B1 en el cáncer pancreático, e identi- pero tienen un pronóstico un poco mejor, tal vez porque la obstruc-
ficó ocho nuevos genes con mutaciones sustanciales implicados ción temprana del colédoco y la ictericia conducen al diagnóstico.
en la modificación de la cromatina (EPC1 y ARID2), la reparación Además del adenocarcinoma ductal, que constituye alrede-
del daño al DNA (ATM) y otros mecanismos (ZIM2, MAP2K4, dor de 75% de los cánceres no endocrinos del páncreas, existe una
NALCN, SLC16A4 y MAGEA6). El análisis de vías de los genes diversidad de cánceres pancreáticos de tipos menos comunes. El
con alteraciones recurrentes también reveló la participación de carcinoma adenoescamoso es una variante con diferenciación glan-
genes para guía de axones, en particular la señalización de SLIT/ dular y escamosa. Por desgracia, la evolución biológica de esta
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ROBO, en la carcinogénesis pancreática. Se espera que las téc- lesión no es mejor que la del adenocarcinoma ductal típico. El
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nicas de secuenciación rápidas y sensibles generen mejores estra- carcinoma de células acinares es un tipo infrecuente de cáncer pan-
tegias diagnósticas y terapéuticas para el cáncer pancreático. Se creático que se presenta en la forma de un tumor grande, muchas
estima que hasta 10% de los cánceres pancreáticos aparece como veces de 10 cm de diámetro o más, pero el pronóstico de los pacien-
resultado de una predisposición genética hereditaria. Un antece- tes con estos tumores puede ser mejor que en el cáncer ductal.
dente familiar de cáncer pancreático en un pariente de primer grado Diagnóstico y estadificación. Es importante asignar la etapa
aumenta alrededor del doble el riesgo de cáncer pancreático. Los anatomopatológica exacta del cáncer de páncreas porque hace posi-
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síndromes familiares de cáncer poco frecuentes que se acompañan ble una valoración cuantitativa precisa de los resultados y com-
de un riesgo mayor de cáncer de páncreas incluyen BRCA2, sín- paraciones entre instituciones. En el cuadro 33-21 se muestra la
drome familiar atípico de múltiples nevos-melanoma, pancreatitis estadificación del cáncer pancreático por tumor-ganglios-metásta-
hereditaria, poliposis adenomatosa familiar (FAP, familial adeno- sis (TNM, tumor-node-metastasis).
matous polyposis), cáncer colorrectal no polipósico hereditario, Las lesiones T1 tienen ≤ 2 cm de diámetro y se limitan al pán-
síndrome de Peutz-Jeghers y ataxia-telangiectasia. 293 creas. Las T2 también se restringen al páncreas, pero miden > 2 cm.
Además de mutaciones en los oncogenes y genes supresores Las T3 se extienden más allá del páncreas pero no afectan el tronco
de tumor, se sabe asimismo que los cánceres pancreáticos tienen celiaco o la arteria mesentérica superior. Por otro lado, las T4 afectan
alteraciones en la expresión de factores de crecimiento y sus recep- al tronco celiaco o la arteria mesentérica superior y no son suscep-
tores. Estos factores de crecimiento incluyen factor de crecimiento tibles de resección. Los tumores T1 y T2 sin afectación de ganglios
epidérmico, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de trans- linfáticos se consideran enfermedad en estadio I (estadios IA y IB).
formación del crecimiento beta, factor de crecimiento parecido a Una invasión más extensa, como la que acompaña a los tumores
la insulina, factor de crecimiento de hepatocitos y factor de creci- T3, indica enfermedad en estadio II. Cualquier invasión ganglionar
miento del endotelio vascular. 292 indica enfermedad en estadio IIB. Los tumores con invasión local,
El hecho de que muchas hormonas gastrointestinales y fac- imposibles de extirpar (T4) sin metástasis se consideran estadio III,
tores de crecimiento afecten el crecimiento del páncreas exocrino mientras que los pacientes con metástasis a distancia, como el hígado
normal sugiere que estos péptidos también podrían afectar el cre- o los pulmones, se clasifican en estadio IV.
cimiento del cáncer pancreático y algunos estudios con cultivos Ocho por ciento de los casos de cáncer pancreático se diag-
celulares y animales de laboratorio apoyan esta hipótesis. Existe nostica cuando el tumor todavía está confinado al sitio primario
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