Page 23 - Schwartz Principios de Cirugía, Capítulo 33 Páncreas

1362 Whitcomb et al. y por otra parte LeBodic et al. realizaron que codifica la proteína transportadora normal que existe en las
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un análisis de vinculación genética e identificaron una relación de células ductales. En casos de pancreatitis crónica, la expresión de
la pancreatitis hereditaria con el cromosoma 7q35. Más tarde se la proteína CLDN2 en las células acinares es excesiva, lo que puede
realizó la secuenciación de la región, que reveló ocho genes del alterar la dinámica secretora para la liberación de la enzima. La
tripsinógeno. El análisis de mutaciones reveló una mutación con anomalía no parece causar pancreatitis, pero si ésta se desarrolla
cambio de aminoácido que producía la sustitución de Arg por His por cualquier razón en una persona con la variante de CLDN2, es
en la posición 117 del gen del tripsinógeno catiónico o PRSS1, más probable que desarrolle pancreatitis crónica; el riesgo aumenta
uno de los principales sitios proteolíticos de la tripsina. Esta muta- aún más entre los consumidores de alcohol. Sólo 10% de las muje-
ción con ganancia de función produce una producción excesiva de res tienen la variante ligada al cromosoma X en ambos cromoso-
tripsinógeno, lo que da lugar a la actividad proteolítica persistente mas X y la mayor parte de aquellas con la variante de CLDN2 en
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y descontrolada, con autodestrucción dentro del páncreas. La un cromosoma X parecen estar protegidas de la pancreatitis crónica
mutación en la posición 117 de PRSS1 y una mutación adicional, alcohólica por el otro cromosoma X, si es normal. Como los varo-
conocida en conjunto como mutaciones R122H y N291 de PRSS1, nes sólo tienen un cromosoma X, carecen de protección si heredan
causan casi dos tercios de los casos de pancreatitis hereditaria. En una mutación en CLDN2. Esto permite explicar la elevada preva-
fecha reciente, Masson et al. reportaron que en algunos casos ocu- lencia de pancreatitis crónica alcohólica entre los varones, aunque
parTe ii
rre una mutación con ganancia de función en el gen del tripsinó- todavía se desconoce el mecanismo. Este estudio no demuestra una
geno aniónico, PRSS2. 88 causa genética para todos los casos de pancreatitis crónica alcohó-
Asimismo, se descubrió que SPINK1, un inhibidor de la trip- lica, pero muestra que un elemento genético contribuye en muchos
sina inducido por la inflamación secretado en las células acinares, casos de la enfermedad (fig. 33-16).
participa en la pancreatitis hereditaria. SPINK1 inhibe de manera
específica la acción de la tripsina mediante el antagonismo com- Alcohol
petitivo del sitio activo de la enzima. Witt et al. investigaron a En 1878, Friedreich propuso que “una pancreatitis intersticial cró-
96 niños no relacionados con pancreatitis crónica en Alemania y nica general puede ser resultado del alcoholismo excesivo (pán-
encontraron diversas mutaciones SPINK1 en 23% de los pacien- creas del alcohólico)”. Desde esa observación, muchos estudios
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tes. Varios estudios confirmaron ya una relación de las muta- han demostrado que existe una relación causal entre el etanol y la
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ciones SPINK1 con pérdida de función y las formas familiares e pancreatitis crónica, pero la prevalencia del alcohol como la causa
idiopáticas de pancreatitis crónica, además de la llamada pancrea- de la enfermedad en países occidentales varía mucho, desde 38
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titis tropical. 90,91 Las mutaciones SPINK1 también son frecuentes hasta 94% (fig. 33-17).
ConsideraCiones espeCífiCas
en la población general y su frecuencia varía en distintos cohortes Existe relación lineal entre la exposición al alcohol y el desarro-
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de pancreatitis crónica idiopática, desde 6.4% en Francia hasta llo de pancreatitis crónica. Se observa un riesgo de enfermedad
25.8% en Estados Unidos. Por lo tanto, la pancreatitis hereditaria en pacientes con un consumo incluso bajo u ocasional de alcohol
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se debe a una o más mutaciones que incapacitan un proceso de (1 a 20 g/día), de tal manera que no hay un umbral de exposición
autoprotección que en condiciones normales previene la proteólisis al alcohol por debajo del cual no exista el riesgo de desarrollar
dentro del páncreas. pancreatitis crónica. Más aún, aunque el peligro de la enfermedad
La fibrosis quística, llamada en un principio fibrosis quística se vincula con la dosis y es mayor en quienes beben intensamente
del páncreas, se debe a diversas mutaciones en el receptor transmem- (> 150 g/día), la prevalencia de la pancreatitis crónica entre los que
brana de la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane abusan del alcohol confirmada sólo es de 5 a 15%. Sin embargo
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receptor). El CFTR se encuentra en las células de los conductos pan- la duración del consumo de alcohol se relaciona de manera defini-
creáticos y controla la cantidad de cloro y bicarbonato secretados tiva con el desarrollo de enfermedad pancreática. Es típico que la
al jugo pancreático alcalino normal. El gen CFTR contiene más de anomalía se inicie entre los 35 y 40 años, después de 16 a 20 años
4 300 nucleótidos divididos en 24 exones que codifican una proteína de consumo intenso de alcohol. Por lo general, los episodios recu-
de 1 480 aminoácidos. Se han publicado más de 1 000 polimorfismos rrentes de pancreatitis aguda van seguidos de síntomas crónicos
y muchos son frecuentes. La mutación CFTR relacionada con la después de cuatro o cinco años. 100
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enfermedad pulmonar típica, F508, rara vez se oberva en la pan- Aunque se conoce bien el patrón de presentación de la enfer-
creatitis crónica. No obstante, se han encontrado otras mutaciones medad en quienes abusan del alcohol y desarrollan pancreatitis, aún
CFTR en relación con la pancreatitis idiopática crónica y pancreatitis se investiga su fisiopatología en los casos inducidos por alcohol.
autoinmunitaria, en la que las alteraciones pulmonares, intestinales y En su estudio clásico en 1946, Comfort, Gambrill y Baggenstoss
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cutáneas de la enfermedad son asintomáticas. propusieron que la pancreatitis crónica resultaba de múltiples epi-
Se han realizado muchos estudios para determinar si existen sodios de inflamación aguda, con inflamación crónica residual y
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anomalías genéticas específicas relacionadas con la pancreatitis creciente de forma progresiva. Más adelante, otros investigado-
crónica alcohólica y cuáles podrían conferir susceptibilidad a la res señalaron que la inflamación aguda inicial no se relacionaba en
enfermedad. Se demostró una tasa de 5.8% de mutaciones SPINK1 todos los casos con alteraciones crónicas en el páncreas y Kondo
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en pacientes con pancreatitis alcohólica, comparada con una tasa et al. demostraron que se requerían otros factores adicionales para
de 0.8% en la población de control y los estudios de las mutaciones que la exposición repetida al alcohol causara pancreatitis crónica.
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conocidas en el gen CFTR no han podido demostrar una relación Al margen de la necesidad de otros factores predisponentes o faci-
sustancial con la pancreatitis crónica alcohólica. litadores, se acepta como secuencia fisiopatológica que múltiples
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En 2012, un estudio crucial de Whitcomb et al. demostró una episodios (o un curso prolongado) de lesión pancreática conducen
causa genética probable de la predisposición a la pancreatitis cró- al final a la enfermedad crónica (fig. 33-18).
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nica inducida por alcohol en varones. En un estudio de relación Aunque se ha demostrado que la exposición del sistema duc-
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con el genoma completo en más de 2 000 pacientes, estos inves- tal pancreático al alcohol o concentraciones elevadas de este último
tigadores descubrieron que existe una variante común del DNA en el torrente sanguíneo alteran la integridad y función de los con-
en el cromosoma X en 26% de los varones sin pancreatitis, pero ductos pancreáticos y los ácinos de modo directo, casi todos los
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asciende a casi 50% de los varones con diagnóstico de pancreatitis investigadores piensan que los metabolitos del alcohol, como el
alcohólica. La variante implica al gen de la claudina 2 (CLDN2), acetaldehído, combinados con una lesión oxidante, provocan una
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